Академик Рогаев: теперь мы точно знаем причину появления болезни Альцгеймера -

Причина болезни Альцгеймера найдена, но пока не удается создать эффективное лекарство от нее. О прорывной работе российских ученых, попытках создать работающий препарат и общемировых усилиях по борьбе с болезнью, которая сейчас диагностирована примерно у 55 млн человек — в интервью «Газете.Ru» рассказал академик РАН Евгений Рогаев.

— Что мы знаем про болезнь Альцгеймера на данный момент?

— Мы знаем точно молекулярно-генетический механизм возникновения болезни Альцгеймера, эти знания получены на основе генетических исследований.

Найдены четыре гена, которые взаимосвязаны с болезнью. Это ген, кодирующий амилоидный предшественник (APP), два гена — пресенелина (PSEN1, PSEN2) и ген (APOE), регулирующий выработку аполипопротеина E — белка, который участвует в метаболизме жиров в организме.

Первым стал известен ген, кодирующий амилоидный предшественник. Из него и образуется так называемый бета-амилоид, — пептид (небольшой белок) 40−42 аминокислоты. Эти коротенькие белки образуют фибриллы (нитевидные белковые структуры в клетках). Фибриллы трудно растворяются, практически нерастворимы. В результате их слипания образуются амилоидные бляшки, которые накапливаются в мозгу.

Есть и второй признак болезни Альцгеймера, — это нейрофибриллярные клубки, — такой фосфорилированный белок внутри нейронов. Клубки содержат тау-белок, из которого образуются филаменты (внутриклеточные нитевидные белковые структуры).

То есть, сейчас мы знаем точно, как как образовывается сами бляшки, заполняющие мозг при болезни Альцгеймера.

— Получается, что не у всех людей в мозгу эти коротенькие белки получаются липкими? Ведь не все же болеют болезнью Альцгеймера?

— Да, и мы теперь знаем почему так получается. Есть два гена, обнаруженные нами ранее, которые кодируют специальные ферменты, названные пресенилинами. Они режут другие белки внутри мембраны клетки. Это настоящее открытие, потому что раньше не были известны ферменты, умеющие внутри мембраны резать другие белки. Это считалось невозможным, потому что там нет воды. Однако новый тип таких ферментов был найден.

Если в гене-пресенелине есть мутация, то изменяется немножко структура этого фермента, и он начинает резать амилоидный предшественник чуть-чуть по-другому. В результате образуется фрагмент не в 40 аминокислот, а в 42 аминокислоты. И он уже получается значительно более фибриллогенным, — то есть липким.

По нашим расчетам, так происходит у 3−5% в популяции, у них развивается наследственная форма болезни Альцгеймера. Это очень жестко наследуемая форма. Если есть такая мутация, — то 650 будет болезнь, причём ранняя форма, которая проявится от 40 до 60 лет.

— Но у 95% пациентов с болезнью Альцгеймера ведь не наследственная форма?

— Да. Мутаций в пресенелинах нет, но механизм тот же самый.

Эти же ферменты режут амилоидный предшественник и образуется бета-пептид, но просто не с такой скоростью, не так интенсивно. То есть, когда есть мутация, — болезни невозможно избежать, когда нет мутации, — она развивается не всегда.

Но мы уже полностью понимаем, как и что происходит.

— А есть еще люди, у которых есть бляшки, но, при этом, нет деменции. Это так?

— Есть. Иногда на вскрытии уже узнают, что в голове было много бляшек в пожилом возрасте, но какие-то протектирующие факторы не позволяют гибнуть нейронам. То есть бляшки есть, но нейроны «терпят», не гибнут. Эти защитные факторы еще предстоит открыть.

— Значит механизм образования бляшек вы знаете. Так почему же на данный момент не существует эффективно работающего лекарства от болезни Альцгеймера?

— Действительно, можно было бы заблокировать саму возможность резать амилоидный предшественник, — и бляшки образовываться не будут. Такие препараты созданы. Но оказалось, что если подавить активность этих самых пресенелинов, то возникает еще куча проблем, так как они режут не один белок, а много других, нужных для организма.

Проблема именно в том, что один из кусочков отрезанного белка (амилоидного предшественника) получается слишком липким.

— Почему же эволюция не устранила этот недостаток?

— Человек живет долго только последние 120 лет. При короткой жизни этот фактор просто не попадал под селекцию.

Но, если представить себе такую умозрительно фантастическую картину, где я был бы генным инженером, который конструирует людей, то я бы в этот фрагмент генома внедрил мышиный вариант гена, так как у мышей такой же ген, но в участке кодирующем амилидный пептид есть отличия от гена у человека, и поэтому у мышей не возникает накопления бляшек. Это был бы кардинальный подход для того, чтобы больше у людей не было болезни Альцгеймера.

— Значит на данный момент все препараты, блокирующие накопление бляшек, работают не так как надо. Что врачи могут на данный момент?

— Ну, как минимум, можно с самого рождения сказать: заболеет человек или нет самой жесткой и ранней формой болезни и предсказать вероятность наследственной передачи риска заболевания.

Возможно и применение вспомогательной репродуктивной технологии у носительницы мутантного гена при ЭКО. Яйцеклетка со «здоровым» геном при этом обирается, а с мутантным отбраковывается в процедуре. Устраняется риск рождения ребенка с мутантным геном. Такие «оплодотворения в пробирке» c селекцией проводят для носителей мутантных генов врожденных заболеваний. Но, в принципе, то же самое возможно делать и в случае строго наследственного заболевания, которое разовьется только в среднем или позднем возрасте, — то есть болезни Альцгеймера.

— Жестко наследуемая форма — это, все-таки, 3−5% от всех больных…

— Есть еще один ген, четвертый, роль которого мы до конца не понимаем, несмотря на сотни работ. Это так называемый APOE-ген.

У нас в российской популяции может быть до 15% варианта этого гена. Если мы возьмем группу с болезнью Альцгеймера и группу здоровых людей, то частота вот этого аллеля (варианта) в первой группе будет 30%. В группе здоровых — 10−15%. Это во многих лабораториях подтвержденный факт.

Если он в гомозиготном состоянии, — то есть достался человеку от папы и мамы, — то риск повышается в 10 раз, — а это уже очень серьезный фактор риска.

— Какие на данный момент идут клинические испытания и какие новые подходы к созданию лекарств исследуются сейчас?

— Фармакологические разработки за последние десятилетия не проходят клинические испытания. Существуют тысячи клинических испытании препаратов, воздействующих на клеточные гормоны, рецепторы, ферменты (киназы и протеазы), воспалительные процессы, и конечно, на амилоиды.

Если же говорить о новых подходах, то есть два фактора, значимые для болезни Альцгеймера. Первый фактор — генетика, а второй — возраст.

Если взять возраст, то сейчас мы рассматриваем два биологических процесса. Первый — это эпигенетические изменения в клетках мозга (влияние образа жизни и среды на работу генов). И второй — это иммунологические изменения, потому что с возрастом иммунитет, как известно становится хуже. Появляется хроническое воспаление в процессе старения.

У человека есть врожденный иммунитет, а есть адаптивный. Адаптивный иммунитет (приобретенный в процессе жизни) основывается на работе Т- и В-клеток, — единственном типе клеток, внутри которых происходят перестройки и изменения ДНК в некоторых генах. В других типах клеток в тканях и органах этого нет. У одного человека может быть миллион разных Т-клеток отличающихся структурой T-клеточных рецепторов и B- клеток, продуцирующих разнообразные иммуноглобулины внутри организма. С моей точки зрения, это одно из доказательств правильности теории Дарвина.

— Что именно это доказывает?

— Что природе проще было создать резервуар с множеством случайных вариантов в расчете на то, что если в организм попадет инфекция, то какой-то вариант клеток найдется, чтобы ее подавить, — чем «разумно» менять клетку сразу под определенную инфекцию. В первом случае — это дарвинизм, во втором — ламаркизм.

Иммунитет — главная адаптивная система, реагирующая на вирусы и бактерии, и это гигантское разнообразие иммунных клеток создано случайным образом.
Наша идея в том, что, возможно, эти клетки тоже какую-то роль играют в развитии болезни Альцгеймера, но при этом неожиданный результат заключается в том, что, эта роль может быть и негативной.

Во-первых, мы обнаружили, что Т-клетки есть в мозгу, а не только в крови. Во-вторых, если подавить на мышах В-клеточный иммунитет вообще тотально, — у них улучшаются когнитивные функции и начинает снижаться количество амилоидных бляшек. Это контринтуитивно, — ведь должно было бы быть наоборот. Но это факт. Разработка дальнейшая терапевтических подходов в этом направлении мне кажется перспективной, и нас интересует.

— Какие есть еще подходы к созданию лекарства?

— Была идея вакцинации от болезни Альцгеймера. На мышах это работало. Иммунитет вырабатывался на бета-пептид и атаковались бляшки. На человеке сразу возникают всякие воспаления в мозге, энцефалопатии. Очень часто так бывает, — на мышах работает, а на человеке — нет.

Потом стали делать моноклональные антитела, которые должны были «пожирать» эти бляшки. Но стало понятно, что может бляшек и меньше становится, но когнитивные способности не улучшаются.

Рассматриваются варианты воздействия на нейрофибриллярные клубки, о которых я говорил в самом начале. Потому что найдена цепочка, которая приводит к тау-белкам, — а они уже вызывают гибель нейронов. То есть будут бляшки, но нейронам нужно быть устойчивыми. Их как-то надо защитить.

Вообще фонды и компании, которые поддерживают прикладные работы ученых, сейчас предпочитают уже не давать гранты на создание лекарств, которые пытаются напрямую воздействовать на бляшки. Нужны новые подходы.

— Возникали ведь и опровержения амилоидной гипотезы, — то есть не все ученые уверены, что деменция наступает из-за накопления амилоидных бляшек. Что вы об этом думаете?

— Амилоидная гипотеза для болезни Альцгеймера неоспорима по трем причинам, и все они генетические.

Первое, — найдена мутация в амилоидном предшественнике, которая вызывает амилоидные бляшки. Второе, — найдены мутации в генах пресенелинах, а именно они расщепляют амилоидные предшественники. Третье, — у 50% больных Дауна, у которых 21 хромосома-трисомия, а именно там и находится ген амилоидного предшественника, — развивается болезнь Альцгеймера, если они доживают до 40 лет.

Три доказательства — это уже очень много.

Есть еще одно, — если нет амилоидных накоплений, по определению нельзя ставить диагноз болезнь Альцгеймера. Это могут быть другие формы деменций.

Найти лекарства от таких заболеваний, которые становятся пандемией в стареющем обществе — ключевая и пока неразрешенная задача, но мы работаем над этим.

Средний рейтинг

0 из 5 звезд. 0 голосов.